Rozhovor s panem prof. MUDr. Tomášem Freibergerem, Ph.D., vedoucím lékařem genetické laboratoře Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH) v Brně

1. Pane profesore, mohl byste prosím našim čtenářům krátce vysvětlit, čemu se v rámci HAE věnuje Vaše genetická laboratoř CKTCH v Brně? 

Pracuji v genetické laboratoři Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie, kde se zabýváme molekulárně-genetickou diagnostikou primárních poruch imunity. To znamená, že v příslušných genech hledáme mutace, které jsou zodpovědné za vznik těchto onemocnění. To se týká i hereditárního angioedému. U pacientů s hereditárním angioedémem vyšetřujeme jejich genetickou informaci, tedy DNA, a v genech, které jsou zodpovědné za vznik HAE, hledáme nějakou chybu. Pokud ji najdeme, tak to znamená potvrzení diagnózy na genetické úrovni a můžeme snadno pátrat i mezi příbuznými těchto pacientů, jestli někdo další nemá stejnou genetickou dispozici ke vzniku tohoto onemocnění. 

Kromě diagnostiky hereditárního angioedému se zabýváme i výzkumem. Provádíme teď rozsáhlou studii, kde se snažíme zjistit, jaké genetické faktory mají vliv na průběh onemocnění. Určitě to totiž není jenom ta příčinná, tedy kauzální mutace ve zodpovědném genu, protože je známo, že i u pacientů, kteří nesou stejnou mutaci – typicky příslušníci jedné rodiny – toto onemocní může probíhat velmi rozdílně. Někdo má těžký průběh, jak počtem atak, tak jejich lokalizací, někdo má naopak velmi mírný průběh. Tato studie stále běží, ale mohu prozradit, že zatím se nám nepodařilo najít žádný významný genetický faktor, který by tíži onemocnění ovlivňoval. V tomto ohledu tedy nemám příznivé novinky.

Našli jsme ovšem určitou změnu v regulaci genů. Zdá se, že u HAE pacientů ve srovnání s jedinci bez HAE dochází k tomu, že některé geny jsou regulovány nenáhodně a více ve vzájemné souvislosti, ale proč k tomu dochází a jaký to má význam, ještě bude předmětem dalšího výzkumu. 

2. Přinesl vědecký výzkum spojený s HAE v posledních letech nějaké novinky, o kterých byste rád informoval naši pacientskou komunitu? 

Na poli genetiky došlo k poměrně výraznému pokroku, a to jak v oblasti diagnostiky, tak v oblasti léčby. Historie hereditárního angioedému je velmi dlouhá. Už v roce 1888 William Osler popsal toto onemocnění, pozoroval epizodické otoky v pěti následných generacích. A potom trvalo poměrně dlouhou dobu, než se zjistilo, čím je to způsobeno. Až v roce 1963 Virginia Donaldson odhalila, že příčinou je nízká hladina proteinu C1 inhibitoru v krvi pacientů. Dalších 24 let, tj. do roku 1987, trvalo, než byl objeven gen, který je za to zodpovědný. A potom znovu trvalo určitou dobu, než se zjistily další geny, které také způsobují dědičně podmíněné otoky. U těch ostatních onemocnění je ale rozdíl v tom, že hladina C1 inhibitoru je normální, otoky jsou způsobeny jinými mechanismy, např. defektem genu pro faktor 12, jenž se podílí také na srážení krve. Od roku 2006, kdy byly objeveny mutace v tomto genu, nabral výzkum rychlé tempo. V posledních pěti letech byly objeveny další čtyři či pět genů, jejichž defekt je zodpovědný za vznik hereditárního angioedému. Bylo to ovšem zatím odhaleno třeba pouze u jedné rodiny na světě, takže některé z těchto genů ještě čekají na potvrzení své úlohy při vzniku onemocnění. 

A další pozitivní vývoj v oblasti genetiky, který bych rád zmínil, je vývoj léčby formou genové terapie, kdy už je možné vpravit opravený gen pomocí virového vektoru, virového nosiče, do buněk pacienta, ideálně do jaterních buněk, kde probíhá syntéza, tvorba toho opraveného C1 inhibitoru. To už je ve fázi klinických zkoušek, a pokud by to fungovalo, tak by to mohlo dlouhodobě vyřešit problém pacientů s HAE. A není to jediná možnost genové terapie, objevil se další způsob, kdy dochází k tzv. genové editaci, tj. k úpravě některého genu. V tomto případě jde o cílené odstranění genu, který je zodpovědný za tvorbu molekuly kalikreinu, což je molekula, která se účastní na vzniku otoku u pacientů s hereditárním angioedémem. Také v tomto případě už probíhají první fáze klinického testování. 

3. Jak hodnotíte současný vývoj nových léčiv (včetně genetických) pro léčbu HAE? Kde vidíte největší posun a kde naopak existují stále rezervy a je co dohánět? 

Co se týče vlastního vývoje a odborné stránky věci, tam jsem velmi optimistický. Pokrok je opravdu znatelný, v oblasti hereditárního angioedému se v posledních deseti letech stalo mnoho nového pozitivního. Objevují se nové léky nebo lékové formy, to se týká orálního podání, a také jsme svědky prvních možností genové terapie HAE.

 V současné době probíhá řada klinických studií nových léků, ale je potřeba si uvědomit, že vývoj nových léků je vždy běh na dlouhou trať. Já v této oblasti nejsem odborník, takže časový horizont, kdy tyto léky budou k dispozici pacientům, nedokážu dobře odhadnout. Ale ve chvíli, kdy už se lék dostane do fáze klinického testování, a pokud se neobjeví problém s bezpečností nebo účinností léku, jsou kroky a postupy jasně dané. Jde o to zařadit dostatečné množství pacientů ochotných zúčastnit se klinického testování, aby byly získány validní informace a lék mohl být uveden do praxe. Brzy tedy můžeme čekat příchod nových léků na trh.

Rezervy snad vidím v tom, že moderní léčba je stále velmi drahá, a tím pádem hůře dostupná. Jak jsem zmínil, vývoj nových léků je komplikovaný a velmi nákladný, a to se potom odráží i v jejich ceně a dostupnosti. Pokud by se podařilo nějak zasáhnout, aby ty léky byly dostupnější, bylo by to určitě dobře a myslím si, že to je i jedna z úloh pacientských organizací, aby působily na politiky, a aby se pak tito zasadili o dostupnost nových léků.

4. Jakou pomoc Vaše pracoviště nabízí rodinám pacientů s diagnostikovaným HAE? Například v oblasti poradenství o absolvování genetických testů, plánování rodiny atd.? 

Já jsem vedoucí naší genetické laboratoře, kde provádíme hlavně genetickou diagnostiku. K nám už se dostávají vzorky, které jsou odebrány pacientům v ordinacích lékařů, ať už imunologů, nebo genetiků. V poslední době pojišťovna vyžaduje, aby indikaci genetického vyšetření prováděl klinický genetik. My tedy s pacienty do kontaktu nepřicházíme, já osobně však pracuji jednou týdně i v ambulanci klinické genetiky, kde poskytuji genové poradenství, a to jak co se týká indikace a interpretace výsledků genetických testů, tak určení rizika pro potomstvo při plánování rodiny, možností prenatální diagnostiky, preimplantační diagnostiky, tzn. diagnostiky ještě před početím, a dalších s tím spojených otázek. 

5. Co byste poradil pacientům a jejich příbuzným, aby dokázali umožnit kvalitnější start do života svých dětí?

Určitě bych jim poradil, aby naslouchali svým lékařům, aby dbali jejich rad a pokynů, aby se jich nebáli zeptat na možnosti, které současná medicína nabízí, aby věděli o nových lécích, možnostech genetické diagnostiky a genetického poradenství. Aby k tomu přistupovali zodpovědně, včas nechali diagnostikovat své děti a aby se jim i dětem včas dostalo potřebné léčby. 

Tomáš Freiberger působí jako profesor imunologie na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity a jako vedoucí lékař genetické laboratoře Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH) v Brně. Profesor Freiberger je členem České společnosti alergologie a klinické imunologie (ČSAKI) a Evropské společnosti pro imunodeficience (ESID). Přispívá také do řady vědeckých časopisů v oborech genetiky a imunologie.